TIGIT抑制剂肺癌一线治疗研究引关注

发布日期：2022-07-11 阅读次数：10925 来源：中国医药报

摘要：

开栏的话

靶点研究备受医药行业和投资领域关注，今日起本版开设“热门靶点临床研究”栏目，介绍全球范围内围绕TIGIT等热门靶点开展的相关药物临床试验情况，敬请关注。

□ 陈倩

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）是一种抑制性受体，在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。调节性T细胞（Treg）上表达的TIGIT介导的信号通路能够增强Treg的免疫抑制活性，同时阻断PD-1和TIGIT信号通路，可能会减弱Treg的免疫抑制功能，从另一个角度增强抗癌疗法免疫活性。因此，目前有不少公司围绕靶向TIGIT与PD-1/ L1的联合策略展开对肺癌治疗的研究。

罗氏的替瑞利尤单抗是全球首个进入Ⅲ期临床试验的TIGIT抑制剂，然而，今年该药物两项临床试验相继失败，引起业界广泛关注。

在SCLC中靶向TIGIT的SHYSCRAPER-02宣告失败

今年3月份，“替瑞利尤单抗 +阿替利珠单抗+化疗”联合治疗广泛期小细胞肺癌（ESSCLC）的Ⅲ期临床试验SHYSCRAPER-02宣告失败，试验结果没有达到主要终点PFS（无进展生存期）。相对于对照组“阿替利珠单抗+化疗”，试验组增加的替瑞利尤单抗没有带来在PFS和OS（总生存期）的额外获益。最终的试验结论为：在SCLC中靶向TIGIT似乎与治疗无关。

作为一个双主要终点的临床试验，PFS失败的主要原因在于统计上对于一类错误α的分配——几乎所有p=0.05的α都分配给了OS，这意味着需要达到0.001的p值才能宣布PFS达到统计显著性。这个试验将会继续收集OS数据和生物标志物进行最终的分析。

据悉，目前默沙东已经启动了名为KEYVIBE-008的研究，与SKYSCRAPER-02类似，研究内容为维博利单抗（TIGIT抗体药物）联合派姆单抗用于SCLC一线治疗。

替瑞利尤单抗

早期NSCLC试验结果对比

5月11日，罗氏公布“PD-L1抑制剂+TIGIT抑制剂”联合一线治疗非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验SKYSCRAPER-01的中期数据研究结果。其TIGIT抑制剂“替瑞利尤单抗 +阿替利珠单抗”与阿替利珠单抗单药对比作为一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，没有达到其主要终点之一的PFS。这是SHYSCRAPER系列第二个失败的临床试验。

开启NSCLC一线治疗临床试验的信心主要来自于名为CITYSCAPE的Ⅱ期临床试验的成功。该试验与SKYSCRAPER-01试验人群类似，主要差别是其纳入人群为TPS（肿瘤细胞阳性比例分数）≥1%，并将TPS 1%~49%与≥50%作为分层因素之一。CITYSCAPE结果显示，在中位随访时间30.4个月后，在PD-L1高表达人群(TPS ≥ 50%) 中，对比阿替利珠单抗单药疗法，“替瑞利尤单抗 + 阿替利珠单抗”将疾病恶化的风险降低了71%、死亡风险降低了77%。

虽然CITYSCAPE试验中PD-L1高表达组人群例数较少，仅有58例，但其呈现的结果显示出联合疗法的潜力。但若将该试验结果与阿替利珠单抗单药获批用于PD-L1高表达NSCLC一线治疗所基于的IMpower110试验比较，主要有两点区别：一是阿替利珠单抗单药在PD-L1高表达人群的mPFS（中位无进展生存期），在CITYSCAPE试验中仅有IMpower110试验的一半；二是两个试验评估PD-L1高表达采用的标准不一致，CITYSCAPE试验放弃了IMpower 110试验中使用的Ventana SP142试剂TC3（肿瘤细胞PD-L1表达≥50% ）或IC3（肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%）的标准，改用了其他标准。

另一个双免疫疗法“派姆单抗+伊匹单抗”对比派姆单抗用于PD-L1 TPS ≥ 50%（22C3试剂）一线NSCLC治疗的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-598 试验结果显示，联合疗法的mOS和mPFS均未优于派姆单抗单药治疗。而与该试验相比，CITYSCAPE试验中联合用药组PFS与派姆单抗单药治疗结果类似。

目前SKYSCRAPER-01试验具体数据没有公布，尽管其PFS缺乏统计学意义，但不一定表示转化为OS会失败，只是可能在这个试验中的表现达不到之前预期的获益，或者也可能涉及统计在双终点的α分配问题。

其他TIGIT抑制剂肺癌一线治疗研究进展

除了替瑞利尤单抗以外，还有两个TIGIT抑制剂的相关临床试验备受关注。二者皆为TIGIT抑制剂+PD-(L)1抑制剂的组合疗法用于NSCLC一线治疗的角逐。

默沙东的“维博利单抗+派姆单抗”用于PD-L1阳性（≥1%）的NSCLC一线治疗人群的Ⅲ期试验KEYVIBE-003已启动。其实，默沙东早在2020年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上就公布了这一组合在NSCLC初治人群的Ⅰ期临床试验结果：相较于全人群，在PD-L1阳性（TPS≥1%）人群ORR从24%提升至31%，mPFS在TPS≥1%的人群中优于TPS<1%的人群。但需要注意的是，该结果基于的临床试验总人群为41人，其中有TPS表达状态的患者仅25人。

名为ARC-7的Ⅱ期临床试验是针对Arcus和吉利德共同开发的TIGIT抑制剂度纳利单抗展开的，该试验纳入PD-L1 TPS≥50%初治NSCLC患者，并随机进入三个用药组：赛帕利单抗（PD-1抑制剂）单药、“度纳利单抗 +赛帕利单抗”以及“度纳利单抗+赛帕利单抗+Et rumadenant（腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂）”。目前的结果显示，两个联用组的ORR和DOR（缓解持续时间）均优于赛帕利单抗单药组。据悉，该研究的Ⅲ期临床试验STAR-121预计于今年第四季度启动，以评估“度纳利单抗 + 赛帕利单抗 +化疗”与“派姆单抗 +化疗”在一线PD-L1阳性NSCLC患者中的疗效。

“TIGIT抑制剂+PD-(L)1抑制剂”联合疗法，无论是SCLC还是NSCLC一线治疗研究竞争都十分激烈，不少研究进入Ⅲ期临床试验阶段，现在断定TIGIT靶点研究的失败还为时尚早（目前TIGIT抑制剂用于肺癌治疗的Ⅲ期临床试验相关情况详见表）。

2021年，葛兰素史克以6.25亿美元获得与iTeos Therapeutics共同开发EOS-448的机会，吉利德向Arcus支付7.5 亿美元期权费用以获得包括度纳利单抗在内的开发权，诺华也斥资3亿美元获得百济神州的欧司珀利单抗海外开发权益。目前，各大跨国药企都感受到了TIGIT抑制剂开发压力。国内也有很多公司正跟进开发TIGIT抑制剂，比如百济神州、君实生物、康方生物、信达生物、华海药业、百奥泰等；还有公司正致力开发TIGIT/PD-(L)1双抗药物，如普米斯、泽璟制药等。