浅析美国FDA四种新药上市加速程序

发布日期：2022-05-20 阅读次数：12126 来源：中国医药报

摘要：

美国食品药品管理局（FDA）的加速程序是为了鼓励制药公司开发治疗严重或危及生命疾病等未被满足的临床需求的新药而设立的。加速程序包括快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review），以及加速批准（Accelerated Approval）。其中，快速通道、突破性疗法和优先审评是特定药物资格认定，而加速批准（对应我国的附条件批准）是药物批准途径。

综合统计2017年至2021年FDA批准上市的创新药，使用加速程序的年均占比都在60%以上。加速程序鼓励了新药开发者的积极性，尤其推动了罕见病药物和临床急需药物的开发进程。

四条加速程序的特点和要求

符合加速程序的首要条件是在研药物所治疗的疾病属于严重的、危及生命的疾病。获得优先审评、快速通道、突破性疗法认定的药物都可以获得FDA提供的额外监管指导或者审批的优惠政策。这些优惠政策包括更多同FDA交流和讨论的机会，或在递交药物上市申请时允许资料滚动递交和审评等。除了这些相同点，不同加速程序有各自的特点和不同的要求（详见表）。

设立快速通道和突破性疗法的目的是帮助药物从开发快速推进到上市阶段，因此递交这些程序的申请项目多是在临床试验申请（IND）阶段。

但从符合条件来看，突破性疗法的要求比快速通道更高。快速通道凭借非临床研究数据即可获得（属于特殊传染性疾病治疗药物可自动获得快速通道）；而要想获得突破性疗法认定，申报方必须至少在早期临床试验中就取得有效性数据。细言之，申请快速通道，需要用证据表明在研药物对未被满足的临床需求有潜在效果，这些支持数据可以来自早期临床试验数据或者仅仅来自于非临床研究数据（如来自药物在相关疾病模型上取得的非临床研究有效性数据或者能够支持药物机理的非临床研究数据）；有些在研药物在进入临床试验前或者早期临床试验阶段可以凭借非临床研究数据获得快速通道资格。而要获得突破性疗法认定，则必须有足够的临床有效性数据，且需要证明该研究药物比现有疗法有显著优势。虽然突破性疗法门槛更高，但其得到的优惠条件也更多：除与快速通道相同的便利条件外，一旦获得突破性疗法认定，申报方还可以得到更多来自FDA的指导和更多与FDA高层对话的机会。此外，在递交上市申请时，获得优先审评的几率也会增加。

优先审评的主要目的是缩短药物递交上市申请后所需的审评时间，所以申请该资格的时间点是在递交上市申请或者上市补充申请时。缩短审评时间，意味着在研药物能够更早进行商业化或早于竞争对手进行商业布局，这对制药公司来说相当重要。除突破性疗法药物很多时候可以拿到优先审评资格外，还有另外三个途径可以拿到：关于儿童临床试验的补充申请；拿到特殊传染性疾病药物称号的申请；使用优先审评券。

以上特定药物认可或者加速审评程序并不是排他性的，即一个药品可以同时获得多种特定药物认可。比如，一个药品可以在早期开发的时候获得快速通道，之后随着临床有效性数据的积累获得突破性疗法认定，然后在申报方和FDA达成一致的情况下可以通过加速批准途径递交上市申请，最后在FDA审评时获得优先审评。

优先审评券的获得和使用

优先审评券是FDA最初为了激励热带疾病新药（包括生物制品）的研发，于2007年建立的一种优先审评券制度，最早出现在2007年美国《食品和药物管理局修正案法》（FDAAA），其中规定了对治疗某些特定热带疾病的获批药物，颁发优先审评券。美国国会或FDA会定期更新符合条件的疾病类型。该券的持有人可以将其用于该公司其他任何药物的上市申请，要求FDA给予优先审评。此外，该券持有人也可以将此券转让或卖给其他制药公司。

2012年，FDA安全和创新法案（FDASIA）规定了第二条获得优先审评券的途径，即那些获得儿童罕见病药物资格的药物在FDA批准后，也可以获得一张优先审评券。2020年12月27日，美国国会决定在2026年9月30日之后停止儿童罕见病药物的优先审评券制度。FDA规定，优先审评券只会在药物获批后颁给那些在2024年9月30日之前获得儿童罕见病药物资格的药物。如果在2024年9月30日以后拿到儿童罕见病药物资格，即使在2026年9月30日之前获得批准，也无法拿到优先审评券。

2016年，美国21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）又增加了第三条可以获得优先审评券的途径，即颁发优先审评券给那些符合医疗对策的产品。所谓医疗对策产品，是指用于恐怖袭击或事故性的化学、生物、放射或原子能物质泄漏或自然发生的紧急传染性疾病引起的紧急公共卫生事件的医疗产品，包括生物制品、药品、医疗器械等。新冠病毒疫苗就满足上述条件，因此莫德纳的新冠病毒疫苗获得FDA批准上市后，还获得了一张优先审评券。2009年至2019年，FDA通过以上3种途径共颁发35张优先审评券。

FDA允许优先审评券的持有者交易此券。联合治疗公司曾在2016年以3.5亿美元的高价将优先审评券卖给艾伯维，后者将其用于乌帕替尼上市。近几年，该券成交价基本在0.6亿~2亿美元之间。使用此券并非无任何风险或代价，但FDA要求申报方在使用优先审评券时，除缴纳上市申请费用外，还要再支付一笔额外的使用优先审评券的费用。2022年，该费用约为120万美元。此外，FDA并非每次都能在6个月内完成优先审评。比如，日前FDA就将获得优先审评的传奇制药CAR-T疗法的审评时间延长了4个月。和其他获得优先审评的申请一样，即使使用优先审评券获得优先审评，FDA也有可能延长审评时间。

加速批准途径易引争议

加速批准途径始于1992年，最初是为鼓励艾滋病治疗药物的开发，后来慢慢扩展到其他临床急需治疗药物。根据FDA网站数据，截至2021年6月30日，共有269个药品通过加速批准途径获批上市。符合FDA加速批准的药物一般需要满足以下3个条件：治疗严重的、危及生命的疾病；批准所依据的临床试验数据基于替代终点，且该替代终点可能带来临床益处；所治疗的疾病目前缺少有效的治疗方法，或者在研药物比现有标准治疗方法能够显著性提高临床疗效。也就是说，对于那些临床未被满足需要的疾病，FDA为了尽快给患者带来新的疗法，愿意通过加速批准途径有条件地接受基于替代终点的临床试验数据所带来药物疗效的不确定性。

通过加速批准途径获批上市药品的申报方，需要在产品上市后进行确证性临床试验以证明其临床效果。如果没有证明其临床效果或申办方并没有按照要求进行上市后确证性临床试验的，FDA可以推荐或要求申办方撤销上市。当然，申报方可以上诉。

很多抗癌药物的上市都是基于以客观缓解率（ORR）或无进展生存期（PFS）等临床替代终点，或者基于单臂临床试验数据，使用加速批准途径。以PD-(L)1免疫治疗药物为例，截至2021年6月，美国共批准7个PD-(L)1抗体药物共计75个适应症，其中35个适应症的获批是通过加速批准途径。然而，相当一部分药物在上市后无法在随后的确证性临床试验里证明疗效，因此加速批准途径饱受诟病。例如，上述35个获加速批准的适应症中，有31个进行了上市后的确证性临床试验，但只有9个成功验证其临床效果，另有4个验证失败的申报方主动撤销了上市申请。

据笔者统计，1992年至2016年获得FDA加速批准的145个申请中，有111个申请最终获得完全批准，有19个申请至今没有获得完全批准，有15个申请最终由申报方撤销。虽然大多数获得加速批准的药物最终获得了完全批准，但还是有相当一部分药物没有最终证明其疗效。此外，由于FDA并没有明确或统一要求申报方完成确证性试验的时间，因此很多申报方推迟乃至于索性不进行确证性临床试验。比如至今没有获得完全批准的19个药品，在上市平均9.5年后，仍然无法提供有效的临床有效性数据或没有进行确证性试验。

由此，很多人质疑加速批准途径仓促地批准了药物，导致患者使用了没有充分经过临床验证的“无效药物”；也有人指责FDA没有及时撤销那些无法在确证性试验里验证其临床疗效的药物，尤其很多药物价格极为昂贵，因此呼吁FDA改革乃至于撤销加速批准途径的声音愈演愈烈。

一些专家提出了对加速批准途径做出诸如加强对上市后确证性临床研究的监控，提高FDA加速审评的透明性一致性等建议。笔者认为，虽然加速批准途径有些地方有待改善，但该制度的实施确实缩短了创新药的上市时间，并且大多数药物在加速批准后还是证明了其疗效，让这些药物尤其是罕见病药物和缺乏有效治疗手段的临床急需药物能够更早到达患者身边。