全球肿瘤热门靶向药物和疗法盘点——EGFR抑制剂

发布日期：2020-10-27 阅读次数：631 来源：凯莱英

摘要：

  EGFR，中文名为表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR）。EGFR基因负责编码并制造一种称为表皮生长因子受体的受体蛋白。EGFR受体蛋白是一种跨膜蛋白，其分为三部分：蛋白的一端位于细胞外，一部分位于细胞膜，另一端则位于细胞内。这允许EGFR受体与细胞外的其他蛋白（称为配体）结合，帮助细胞接收信号并对其环境作出反应。而受体与配体的结合如同钥匙与锁，也因此它们都有特定的结合“伙伴”。当EGFR与配体结合时，它会附着于另一个位于附近的EGFR受体并形成复合物（二聚体），从而进入激活状态，并激活细胞内的信号传导途径。

  EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变类型，占所有突变类型的90%。当EGFR发生致病性基因突变时，EGFR受体蛋白便会处于持续激活状态，这导致细胞持续接收增生和生存的信号，造成细胞过度生长及存活（不能正常凋亡），导致肿瘤的形成。

  目前已上市的EGFR抑制剂：

  1、吉非替尼

  吉非替尼，靶点EGFR可逆抑制剂，由 AstraZeneca （阿斯利康）开发，是全球首个上市的表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂。2002年7月在日本获批上市，2003年5月通过美国FDA批准上市，2004年12月AstraZeneca的吉非替尼片在中国获批上市。2020年6月，恒瑞医药发布公告称，收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册批件》，批准公司吉非替尼片注册，发给药品批准文号。

  2、盐酸厄洛替尼

  盐酸厄洛替尼，靶点EGFR可逆抑制剂，由罗氏制药（roche）开发，是一种高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)。它通过抑制EGFR(HER1)自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。该药因为适应证人群庞大、国外市场表现良好及专利失效日期相对较早，而一度是国内仿制药企业“追捧”的明星药之一。

  3、凯美纳（盐酸埃克替尼）

  凯美纳（盐酸埃克替尼），靶点EGFR可逆抑制剂，由贝达药业开发，一直被视为“国产易瑞沙”。盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创，经历8年时间研制而成，其第一个适应证是晚期非小细胞肺癌。

  4、马来酸阿法替尼

  马来酸阿法替尼，为不可逆EGFR/HER2双靶点抑制剂，由勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）开发。2013年7月获美国 FDA核准上市，适用于EGFR外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性NSCLC的一线治疗，也是治疗EGFR-TKIs耐药的二、三线靶点药物。

  5、达克替尼

  达克替尼，靶点为不可逆抑制剂（EGFR/HER2/HER4），由辉瑞、SFJ Pharmaceuticals开发。辉瑞公司于2019年5月17日宣布，治疗肺癌的创新靶向药物达可替尼片获得国家药监局批准， 可单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

  6、甲磺酸奥希替尼

  甲磺酸奥希替尼，靶点EGFR T790M抑制剂，由 AstraZeneca （阿斯利康）开发，是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，是全球第一个上市，也是中国首个获批的用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的药物。2015年11月，奥希替尼首先获FDA批准在美国上市。

  7、甲磺酸阿美替尼片

  甲磺酸阿美替尼是江苏豪森药业集团开发的一种口服、高选择性第三代EGFR-TKI，通过药物结构的创新设计，阿美替尼避免了对野生型EGFR有抑制作用的代谢产物的生成。甲磺酸阿美替尼于2020年3月在国内获批上市。

  100年前，肺癌是一种罕见病；100年后，非小细胞肺癌已跃居全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤。每一代EGFR靶向抑制剂推向临床和市场，都是世人翘首期盼的重磅突破。第三代EGFR抑制剂问世后，终于从根本上解决了EGFR-T790M耐药突变问题；然而如何应对与第三代药物相伴的C797S耐药突变，激励着更多的探索和解答，我们拭目以待。