研究揭示胆固醇代谢调控巨噬细胞抗肿瘤新机制
发布日期:2024-05-07 阅读次数:416 来源:分子细胞科学卓越创新中心
摘要:该研究发现了抑炎巨噬细胞活化的关键胆固醇代谢酶CH25H和代谢物25-HC,为靶向巨噬细胞的肿瘤免疫治疗提供了代谢新靶点,并为胆固醇代谢重编程调控天然免疫提出了新见解。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究组联合上海大学、复旦大学和上海交通大学,在《免疫》(Immunity)上在线发表了题为25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages的研究论文。该研究发现了抑炎巨噬细胞活化的关键胆固醇代谢酶CH25H和代谢物25-HC,为靶向巨噬细胞的肿瘤免疫治疗提供了代谢新靶点,并为胆固醇代谢重编程调控天然免疫提出了新见解。
巨噬细胞响应病原微生物感染,能够分泌促炎细胞因子和干扰素等清除病原,能够响应肿瘤微环境或细胞因子IL-4/IL-13的刺激,表达抑炎细胞因子和精氨酸酶(Arg1)以消耗微环境中的精氨酸,阻断T细胞增殖和杀伤肿瘤的功能。胆固醇代谢物是细胞膜和细胞器膜的重要成分,可以调控细胞增殖、迁移和炎症等功能,而胆固醇紊乱则与多种疾病相关。前期,研究发现7-脱氢胆固醇积累可以促进一型干扰素产生,这与胆固醇抑制干扰素的功能相反。胆固醇氧化生成25-羟基胆固醇(25-HC);进而,25-HC氧化产生7a,25-羟胆固醇。25-HC和7a,25-羟胆固醇在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)病人外周血中升高。7a,25-羟胆固醇通过结合和激活巨噬细胞表面的G蛋白偶联受体EBI2,抑制多种趋化因子和炎症因子的表达,减轻SLE发病。然而,胆固醇代谢如何调控肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的免疫抑制功能与分子机制尚不清楚。
该团队利用3种免疫抑制型巨噬细胞,即细胞因子IL-4和IL-13刺激的M2型巨噬细胞、肝癌细胞系Hepa1-6条件性培养基孵育的巨噬细胞、实体肿瘤组织中分选的TAMs,筛选胆固醇代谢酶的表达水平,发现胆固醇25-羟化酶(CH25H)均被诱导高表达。既往研究已证实感染促进CH25H高表达,将胆固醇氧化为25-HC,以阻断病毒通过膜融合的方式入侵宿主细胞。该研究发现M2型巨噬细胞、TAMs以及肿瘤组织中氧化固醇25-HC的水平升高。scRNA-seq通过分析已发表的数据发现,多种实体肿瘤组织中MARCO+TAMs或LYVE1+TAMs高表达CH25H,且与肿瘤病人预后负相关。
进一步,研究发现,肿瘤微环境中的乳酸可诱导Ch25h以及细胞因子IL-4/IL-13通过转录因子STAT6调控Ch25h转录。累积的25-HC在巨噬细胞溶酶体聚集,并与胆固醇竞争结合溶酶体定位的信号蛋白GPR155,以抑制mTORC1活化。通过增强AMPKa活化,使得转录因子STAT6第564位丝氨酸磷酸化以增强STAT6的转录活性,促进巨噬细胞产生更多Arg1和抑炎因子。在巨噬细胞中,敲除Ch25h可逆转TAM的免疫抑制功能,阻断多种皮下肿瘤的发展,并伴有肿瘤组织中增强的T细胞浸润和活化及高表达免疫检查点PD-1。因此,anti-PD1单抗联用可以增强抗肿瘤效果。
综上所述,靶向胆固醇氧化酶CH25H促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变,并联合免疫检查点以提高肿瘤免疫的疗效。该团队提出了将氧化固醇和胆固醇定位在溶酶体以及二者相互制衡以调控巨噬细胞命运的概念,同时将胆固醇氧化酶CH25H和氧化固醇25-HC从感染领域拓展到肿瘤免疫治疗领域。
研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院、科学技术部和上海市科学技术委员会的资助,并获得分子细胞卓越中心动物平台、细胞平台和分子平台的支持。
相关新闻
![](http://zgdjkcy.org.cn/assets/addons/cms/img/noimage.jpg)
美欧日医疗器械监管法律制度概览与思考
2000年,中华人民共和国国务院令第276号公布了《医疗器械监督管理条例》(以下简称《条例》),构建了医疗器械法律制度的框架,我国医疗器械走上了依法治理的轨道。此后《条例》历经多次修订和修改。2021年施行的新版《条例》贯彻“四个最严”要求,全面落实党中央、国务院关于医疗器械审评审批制度改革精神,为鼓励医疗器械产业创新高质量发展提供了坚实的法治保障。
2418个小时之前
![](http://zgdjkcy.org.cn/assets/addons/cms/img/noimage.jpg)
最畅销的基因与细胞疗法TOP10盘点
2017年是细胞和基因治疗领域具有里程碑意义的一年,在这一年里,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了首款CAR-T细胞疗法(Kymriah)上市,还批准了首款AAV基因疗法(Luxturna)上市。
2760个小时之前
![](http://zgdjkcy.org.cn/assets/addons/cms/img/noimage.jpg)
检查员说 | 浅谈药物警戒检查后企业整改常见问题及解决办法
自2021年12月1日《药物警戒质量管理规范》(以下简称GVP)实施后,截至2023年底,笔者所在的北京市药品不良反应监测中心针对药品上市许可持有人开展了107家次GVP符合性检查。检查员在督促企业整改过程中,常常发现企业不能一次性完成整改,一些问题不能及时纠正,大大降低了检查整改工作效率。现对药物警戒检查后企业整改后出现的常见问题进行梳理并提出相关建议。
2760个小时之前
![](http://zgdjkcy.org.cn/assets/addons/cms/img/noimage.jpg)
降脂“药王”缩水76亿,3款新药大涨超100%!海正、鲁南、京新独家产品突围
血脂调节剂是心脑血管系统药物中重要的品类之一,也是首批被国采盯上的临床常用药物。经历了国采五年时间,该类药物的市场规模大幅缩水,2020年至今在中国公立医疗机构终端已无百亿品种,新上市产品则持续爆发活力。2023年信达生物的托莱西单抗注射液获批,成为近年来首个上市的血脂调节剂生物药1类新药,打破了进口药独占市场的局面,君实、康方、恒瑞的PCSK9抑制剂正在冲刺上市,国内血脂调节剂市场又将迎来新局面。
2873个小时之前