医药产业高质量发展面临的主要挑战

发布日期：2022-03-04 阅读次数：11783 来源：中国医药报

摘要：

“十三五”期间，我国医药产业破局转轨成效显著：产业结构调整基本完成，创新生态初步建立，企业核心竞争力增强，市场秩序进一步规范优化，国际化程度进一步加深。

然而，在转轨中也暴露出阻碍产业发展深层次问题，如果这些问题在“十四五”期间得不到重视和缓解，医药产业高质量发展的水平、质量、速度将会受到影响。

一、基础研究薄弱，制约高质量发展行进步伐

（一）注册申请同质化严重，临床需求导向有待强化

“十三五”期间，我国不仅在新药审评审批、临床使用和融资渠道上为鼓励创新政策落地保驾护航，还在国家中长期科技发展计划中继续专设“重大新药创制”重大专项，举国家之力加以扶植。公开数据显示，重大新药创制专项自2008年启动以来，已支持了3000多个课题，中央财政投入233亿元。截至2020年，通过重大专项共新增78个1类新药，成果斐然。

然而，在新药研发热潮中，注册申请扎堆、同质化严重问题也逐渐显现。“十三五”期间，我国药企开展的临床研究60%集中在抗肿瘤、内分泌系统和消化系统。2020年，1类新药在化药、治疗用生物制品、预防用生物制品和中药的注册分类中占比最高，但靶点同质化问题突出，主要为PD-1、VEGFR、PD-L1等，生物药细胞治疗则以CD19靶点为主。

2016年以来，在已批准上市的创新药中，抗体药物PD-1/PD-L1获批1类新药数量较多，实现上市销售较为集中，由于先行企业已经在该赛道赚得“第一桶金”，因此该赛道也成为注册申请扎堆的重灾区。

由于扎堆申报上市，PD-1领域已经逐渐从蓝海变成了红海。2019年我国共获批5款PD-1产品，其中3款为国产产品。在2019年版医保目录调整过程中，君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗参与价格谈判，最终信迪利单抗以价格降幅高达64%成功进入医保。2020年，恒瑞医药、百济神州和君实生物产品以平均降价78%全部进入医保，但由于适应症类似，市场竞争白热化，盈利情况低于预期，有的药品销售额未达预期。

价格谈判政策在加速新药市场化的同时也兼顾了降低药价、减轻药费负担目标，药品同质化竞争态势的形成需要企业自省，还有一些企业将降价作为进入医保的利器，一定程度上拉低了创新产品市场回报价值。目前，PD-1价格低廉已经有目共睹，与高端市场“重磅炸弹”新药上市后的市场回报不能相提并论。

(二)资本支撑减弱，投资热情降低

创新研发回报不足时，首先被撼动的就是资本的信心。2021年7月，国家药监局药品审评中心就旨在规范肿瘤药研发行为的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》向社会征求意见后，医药股应声大跌。随后，在科创板、香港联交所IPO的创新药企上市后股价频频破发。2021年三季度，高瓴资本更是将医药板块投资全部清仓。

根据金融数据公司迪罗基（Dealogic）数据，香港联交所自实施2018年18A新政、允许亏损公司上市以来，在全球生物技术IPO带来融资中，仅2020年就达到了64亿美元。香港联交所生物科技指数在2020年上涨了50%，涨幅是纳斯达克生物科技指数的两倍。麦肯锡的一项研究显示，2020年至2021年初，在中国上市的生物科技公司的平均股价上涨了106%，而在欧洲和美国上市的生物科技公司的平均股价仅分别上涨了39%和37%，从而引发对我国创新药企上市存在泡沫的质疑。

创新药面临的另一个突出问题是2019年以来，尽管1类新药注册申请数量较多，但申请的适应症却不能覆盖临床需求。企业对国家鼓励开发的罕见病、儿童用药等特殊群体药物研发关注度与投入仍然不足。而反观欧美，企业投资并购涉及的适应症领域与我国差异较大，投资方向并未同步。

二、创新亟待提质增效，审慎评估新药创新“跟、买、改”策略

一般来看，医药产业的发展多从原料药、中间体生产起步，到仿制药规模化生产，再到创新制剂研发生产。我国医药产业也走过这样的发展历程。在过去相当一段时间，我国新药研发以仿制（Me-Too）为主，但“十三五”以来，随着国家多项政策鼓励新药创新，创新生态逐步形成，创新药企向仿创（Me-Better）过渡，进而在国际新的药物靶点或作用机理（First-to-Patent)被首次发现后，采取开发出同类第一（First-in-Class）、快速跟进（Fast-Follow）、同类最优(Best-in-Class)创新药，以获得市场回报。

以标杆企业百济神州为例，2019年11月，百济神州的泽布替尼获美国食品药品管理局(FDA)批准，成为中国首个在美国获批的抗癌新药。此后，泽布替尼相继获得40个国家和地区的上市批准。目前，百济神州已经在18个国家和地区拥有超7700名员工。新药临床前研究、临床研究和商业化管线覆盖超过80%的癌症类型，超过50项临床前研究项目中有半数具备First-in-Class的潜力。百济神州在全球40个国家或地区开展近100项临床试验，包括多项大规模、多中心的全球3期临床试验项目，具备了大型跨国药企的实力。

“十三五”期间，我国新药创新取得的成绩有目共睹，但由于基础研究薄弱，企业在创新研发中大量采用“跟、买、改”策略。跟，即跟随国际创新药成熟靶点及同靶点适应症开展研发；买，即购买境外已经上市、研究进展较快甚至是研发前景不好、在境外停止研发的“青苗”成果；改，即改结构，为规避专利或市场差异化的问题而对结构做加减。相当多的创新药企都在追逐已经成熟的标靶，严重依赖高端市场的原始发现，在基础研究方面缺乏投入，科技成果应用转化能力不足。

但也应该看到，基础研究薄弱并非新药创新中遇到的个性问题，在国家创新战略中，加强基础研究、破解关键技术的“卡脖子”问题已经被摆上重要议事日程。在新的国际环境下，走独立自主、减少对外依赖的创新发展之路，是我国实现高质量发展冲关的关键。从科技部发布的《改革开放40年主要科技指标》相关数据分析可以看出，在过去近20年间，我国基础研究投入在各类研发投入中占比较少，在过去唯GDP论、以速度作为衡量发展的重要指标的前提下，资源更多向应用、试验领域倾斜，科技人员投身于基础研究的数量占比相对较低。未来，新药创新要实现质的突破，亟待解决基础研究投入不足的问题，切实加速推进科技成果的产出和应用。

三、产业链供应链安全是高质量发展的基础

（一）多重因素考验原料药国际长板地位

原料药主要包括化学原料药、生化原料药和植物提取物，是我国医药在国际市场上的一张名片。我国原料药以产量大、品种多、价格低而著称，特别是在大宗抗生素、维生素、氨基酸等发酵、半合成类产品领域，在全球医药产业链供应链上游拥有话语权，也是我国医药产业发展的基础。

我国原料药发展布局主要集中在三个时期：第一时期是新中国建立后的二十世纪五六十年代，为扭转缺医少药的局面，科学家突破发酵类原料药生产关键技术，大力发展青霉素系列、维生素系列和解热镇痛系列原料药，建成四大原料药企业。第二个时期是抓住20世纪80年代全球原料药产业转移机遇，大力发展原料药生产，凭借成本、资源优势和适宜的发酵气候条件，在国际市场确立了大宗原料药贸易地位，拥有国际市场话语权。第三个时期是在发展大宗原料药的同时，以浙江省台州市为中心，大力发展高附加值的特色原料药，培南、普利、沙坦等产品占据国际主导地位。然而，“十三五”以来，特别是新冠肺炎疫情暴发后，国内外市场环境发生深刻变化，我国原料药长板优势面临诸多挑战。

一是疫情导致世界多国生产生活秩序按下暂停键，国际贸易受阻，使多国意识到产业链供应链自主可控的重要性。医药商品作为国家战略品种，对外依赖的风险显现，医药贸易保护主义、单边主义抬头，印度和欧美国家和地区纷纷新建或扩产原料药生产。美国参议院提出两项旨在恢复美国原料药生产能力的法案。赛诺菲宣布，计划两年之内将其欧洲现有的六个原料药生产基地重新整合，确保原料药生产供应给欧洲及其他地区的能力，减少对亚洲原料药的依赖。

二是原料药企业“双碳”达标压力较大。原料药属于环保重点监测行业，在生产过程中，由于使用多种有机溶剂，“三废”（废水、废渣、废气）排放强度较高。尽管近年来原料药企业不断加大环保投入，但是距离国家“双碳”达标要求仍有差距，特别是符合“双碳”达标的环保技术、设备匮乏。限产减量成为短期内原料药企业环保达标的策略，但这会导致国际市场出现原料药“缺货”空档。同时，新冠肺炎疫情暴发后，国际基础原料价格波动大，一定程度上增加了我国原料药制造成本，国际市场竞争力遇到挑战。从2021年9月召开的全国原料药交易会情况看，印度生产的个别大宗原料药价格已经低于我国。国家统计局数据显示，2018年以后我国原料药产量下降，企业开始向下游产品延伸。应该说，“双碳”达标作为调结构的手段在原料药行业中已初见成效，但是下游延伸产品能否成为生产经营新的增长点还有待观察。

根据课题组对3省130家企业进行高质量发展问卷调查，过去5年，影响医药企业成本、利润和主营收入的原因之一是建设环保项目，其对企业生产经营状况影响程度最深。

三是“十三五”以来，我国医药产业也暴露出高端制剂原料存在对外依赖的短板，特别是开展仿制药质量和疗效一致性评价后，原料药进口额增长加快。一直以来，欧美来源的原料药占据我国进口原料药的一半以上，主要为跨国药企从其位于欧美的生产基地进口，而从印度进口的原料药主要满足了本土企业的采购需求。

（二）辅料包材亟待跟上高质量发展节奏

医药包装和药用辅料是医药生产重要的配套产品。近年来，随着新药创新蓬勃发展，制剂新品种、新剂型、新的给药方式不断出现，大批新产品实现商业化并进入国际市场，医药市场规模不断扩大。“十三五”期间，包装辅料实施关联审评审批制度，为制剂企业灵活选择个性化的新型包装辅料创造了条件。同时，制剂生产企业对包材辅料供应商选择更为严苛，对中高端包材辅料需求猛增，敦促包材辅料企业加大产品研发投入，促进包材辅料行业整体水平提高。但是当前，包材辅料行业发展仍面临挑战。

一是受集中招标采购仿制药大幅降价影响，上游包材辅料企业利润大幅减少，转型升级压力大。随着“三医”联动改革进一步深化，集中带量采购扩容扩面，降价传导压缩包材辅料企业利润加剧，包材辅料企业在缺少利润的情况下实现转型的难度大。

二是药用辅料与国际先进水平差距较大，品种不丰富，规格不精细，生产技术落后，功能性指标相关基础研究缺乏，难以达到高品质制剂要求的持续稳定量产。

三是包材辅料企业生产规模普遍小而散，研发投入不足，难以形成支撑医药产业持续高质量发展的生产基地，亟待获得政策、资金支持和建立行业公共技术平台。目前，我国制剂生产中使用的辅料大约有600多种。2020年版《中国药典》收载药用辅料335种，而美国药典收载的药用辅料为750种，欧洲药典收载的药用辅料为1400多种。

四是包装辅料原材料涉及石油等国际大宗商品，价格波动大，一些生产设备也需进口，因此包材辅料的稳定供应对制剂平稳生产至关重要，需要从供应链安全角度建立保障措施。

五是包材辅料领域存在的“卡脖子”技术需要全力攻克。以药用玻璃为例，公开资料显示，2018年我国全年药用玻璃总用量约为30万吨，其中中硼硅玻璃用量约为2.3万吨，仅占7%~8%。新冠肺炎疫情暴发后，随着新冠病毒疫苗快速研发，疫苗用中硼硅玻璃包装需求猛增。尽管有复星创富、洪泰基金、国药投资等多家知名投资机构先后注资中硼硅玻璃领域，但中硼硅玻璃实现高性价比量产和国产替代进口仍需努力。

四、中药产业亟待实现新发展

“十三五”期间，以提升质量安全、临床疗效为目标，中药行业发展经历了优胜劣汰、去伪存真的“阵痛期”，中药行业主要经济指标均呈现下滑态势。2015年，国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出探索注射剂质量和疗效一致性评价的方法，积极推进中药注射剂安全性再评价工作。然而，由于中药注射剂以复方为主，成分比化药更为复杂，且存在未知成分，因此开展再评价较困难，推进速度缓慢。

为鼓励和引导中药新药的研发创新，2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出，支持中药传承和创新，建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，处理好保持中药传统优势与现代药品研发要求的关系。2019年印发的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》进一步提出，改革完善中药注册管理，建立健全符合中医药特点的中药安全、疗效评价方法和技术标准。新修订《药品注册管理办法》明确，中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。2020年9月，国家药监局发布了《中药注册分类及申报资料要求》，此分类改变了原有中药注册分类的模式，将中药传承和创新并重，最大程度释放中药创新潜能。

在国家政策大力推动下，中药行业面临巨大发展机遇，但要迈入高质量发展，一些重难点问题亟待解决。

（一）中药材质量可控是中药实现高质量发展的关键

一直以来，中药材种养殖属于农产品范畴，中药材经过炮制加工成饮片后才能进入药品监管范畴。由于鲜药难以保存，企业大多是从药材市场或药农处购买干燥药材，经净制、炮制、切制成中药饮片。近年来，尽管一些规模较大的中药企业采取“公司+农户”方式提前布局药材种植采收，从源头上提升种养殖规范性，但是受当地环境、人员制约较大，规范种植、采购成本较高，逐渐缺乏动力。

为提高药材质量，国家药监局正在加快推进新修订《中药材生产质量管理规范》（GAP）的发布实施，有序推进中药饮片生产企业采购趁鲜切制中药材，引导促进中药材规范化发展，从源头上促进中药质量提升。2015年版《中国药典》确定64种鲜切药材目录。国家药监局明确趁鲜切制是产地加工方式之一。目前，甘肃省、安徽省、山东省等主要中药材产区，都制定了符合本省特色的鲜切药材目录。国家药监局在给甘肃、安徽等省的答复中，提出8条监管要求，要求采购鲜切药材的中药饮片生产企业，将质量管理体系延伸到该药材的种植、采收、加工等环节，与产地加工企业签订购买合同和质量协议并妥善保存，严格审核产地加工企业的质量管理体系。

（二）中药注册审批“三结合”期待建立公平、科学机制

新修订《药品注册管理办法》规定，中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。新注册分类充分体现了中药的研发规律，突出了中药特色，强调传承与创新并重，守正是根基，创新谋发展。新注册分类最大的亮点是将“古代经典名方中药复方制剂”单独作为一个注册分类，即第三类。该注册分类的药品，可豁免临床研究，直接提出上市许可申请，大大缩短了新药研发上市的时间，对医药企业及广大患者来说是一项利好政策。按照规定，古代经典名方中药复方制剂的审评程序，主要采用以专家意见为主的审评模式，依托具有丰富临床经验的中医专家以中医视角进行审评，成立以国医大师、院士、全国名中医为主的古代经典名方中药复方制剂专家委员会对此类药物进行技术审评并出具技术审评意见，从而开辟了具有中医药特色的注册审评路径。

“三结合”是中药注册审评的一项开创性改革，也是建立“三结合”证据体系和基于中医药自身发展规律的中药注册审评审批模式的探索实践。未来如何建立专家库、遴选专家的标准是什么、如何建立审评机制等都备受业界关注。

（三）配方颗粒能否培育出中药大品种

2021年2月，国家药监局、国家中医药局、国家卫生健康委、国家医保局联合发文结束中药配方颗粒试点。国家药典委员会设立了中药配方颗粒专项办公室。国家药监局组织制定完成《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，相关技术要求不仅引入了“标准汤剂”的概念，使中药配方颗粒工艺制订的合理性和质量控制有了衡量的依据，还规定了特征图谱质量控制技术的应用，强化了中药配方颗粒的整体质量控制水平。

中药配方颗粒试点工作于1993年启动，经过20余年研究、试点生产、使用，已经逐渐被中医临床认可。试点结束，意味着打破原有试点保护壁垒，配方颗粒市场放开，在中药企业生产经营低迷的情况下，必将出现较为繁荣和激烈的竞争态势。中药材显著的地域性，决定了我国各地生产、采收中药材种类各具特色，因此标准不统一问题普遍。在放开配方颗粒试点后，配方颗粒标准成为企业竞争的基础，一方面有利于提高中药企业研发能力；另一方面也容易滋生标准地方保护主义，不利于建立全国统一标准和市场。

在中医界，长期存在配方颗粒放开后对药材资源合理保护利用的担忧。中药材有一定稀缺性和周期性，需要协调相关各方科学统筹，应引起高度重视。另外，中药配方颗粒也需要在临床实践中运用中医药理论不断加深理解，而不能仅仅看作是方剂加减。对经浓缩提取后的多个单一药味进入人体后产生的相互作用和新物质对疾病的疗效和安全性，仍需进行不懈的研究与观察。