全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

发布日期：2021-10-18 阅读次数：11786 来源：凯莱英

摘要：

淋巴和血管一样遍布人体全身，而淋巴瘤是淋巴细胞发生变异形成的恶性肿瘤，也是近年来全球高发的恶性肿瘤之一。数据显示，全球每9分钟就新发1例病人，发病率年增长率为7.5%，是血液瘤中发病率最高的肿瘤。而国内淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，每年的发病人数约为7.54万，发病率为4.75/10万，死亡人数为4.05万，死亡率为2.64/10万，对群体健康造成严重威胁。

图1.男性淋巴系统分布示意

来源：拍信创意

按照肿瘤细胞病理特征，淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，每一个大类又分为诸多亚型。其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤的91%。非霍奇金淋巴瘤（NHL）中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。NHL可进一步分为三大类：B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤。而霍奇金淋巴瘤（HL）是由两大类组成的，即经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL，经典型HL占所有HL的95%。 

B细胞淋巴瘤最常见的两种亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。其他类型的B细胞淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）/慢性淋巴细胞白血病（CLL）、双重打击淋巴瘤（DHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMLBCL）、脾边缘区B细胞淋巴瘤（MZBL）、淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）和Burkitt淋巴瘤等。

图2. 淋巴瘤分类

来源：医脉通 凯莱英整理

根据临床特点，淋巴瘤还可分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。侵袭性淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤Ⅲ级。由于侵袭性淋巴瘤恶性程度高、生长迅速，一经诊断需要立即治疗。而惰性淋巴瘤通常病程较长、发展缓慢，包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤I-II级等。根据《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》，侵袭性淋巴瘤的治疗一般选择以化疗为基础的综合治疗模式，而惰性淋巴瘤的治疗则需要根据治疗指征来决定治疗方案，比如B细胞淋巴瘤通常选择利妥昔单抗联合化疗，国家药监局也批准利妥昔单抗生物类似药作为原研药的合适替代药物。

截至今年9月3日，全球淋巴瘤在研药物总数1148个，涉及企业940家。其中已上市125个药物，处于临床Ⅲ期的药物36个，临床Ⅱ期药物271个，临床Ⅰ期药物356个。从治疗原理分析，针对CD19靶点的药物数量最多，达177个；其次是CD20靶点药物，有111个（包括CD20抑制剂和CD20调节剂）。

图3. 全球淋巴瘤在研药物所处阶段

来源：凯莱英整理

图4. 针对不同靶点的淋巴瘤药物数量

来源：凯莱英整理

目前淋巴瘤药物的主要靶点如下图。

图5. 淋巴瘤药物靶点

来源：Sino Biological

淋巴瘤代表性治疗药物

Bortezomib（生产企业：Millennium Pharmaceuticals等）

治疗原理：靶向泛素-蛋白酶体系统，用于治疗淋巴瘤在内的血液癌症。这类药物主要干扰26S蛋白酶体的E1和E2区域，通过增强胞外因子（死亡受体、Trail、Fas）和胞内因子（半胱天冬酶、Bax、Bcl2、p53、核因子-κB, p27）的活性来阻断蛋白酶体的活性并促进细胞凋亡。

Romidepsin（生产企业：Gloucester Pharmaceuticals）

治疗原理：Romidepsin的作用靶点是HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4。组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在基因表达的调控中起重要作用。除组蛋白之外，HDAC还能调节许多其他蛋白质的功能，这些蛋白质普遍参与调节细胞存活、增殖、血管生成、炎症和免疫等功能。研究证明，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关，众多癌症中HDAC家族表达明显高于正常水平。因此，HDAC抑制剂被认为具有巨大的药物开发价值。

Vorinostat（生产企业：Merk）

治疗原理：Vorinostat的作用靶点是HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。目前几种HDAC抑制剂都作为单一疗法或与其他抗癌药物联用进行临床试验，其中Romidepsin和Vorinostat已被美国FDA批准上市，用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤。

Ibrutinib（生产企业：Abbvie）

治疗原理：Ibrutinib的作用靶点是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）。B细胞受体信号的结构性激活对恶性B细胞的存活和增殖具有重要作用，这启发科学家开发出B细胞受体相关的激酶抑制剂，比如BTK，是B细胞受体信号转导通路中的关键激酶，在不同类型的恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。以BTK为靶点的Ibrutinib已被美国FDA批准上市，主要治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤。 

Idelalisib（生产企业：GileadSciences, Inc.）

治疗原理：Idelalisib的作用靶点是p110δ。该靶点在白细胞、胸腺和乳腺组织中表达，对于B细胞和T细胞发育以及B细胞受体信号传导至关重要。实验表明，p110δ的小鼠胚胎敲除是非致死性的，但会导致B细胞数量和功能大幅下降。由此开发出Idelalisib能优先靶向B细胞恶性肿瘤，用于治疗多种淋巴瘤。

靶向CD20的上市药物

表1. 靶向CD20的上市淋巴瘤药物

来源：Sino Biological

治疗原理：CD20抗原仅表达于B细胞，并主要存在于成熟B细胞的表面。它的表达从B细胞个体发育的前B阶段开始，一直持续到免疫母细胞阶段，研究显示，CD20在前体淋巴细胞或绝大多数浆细胞中均不表达，且超过90%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例中均显示出CD20阳性，上述特性使得CD20抗原成为单克隆抗体治疗极富吸引力的靶点。

Brentuximab vedotin（生产企业：Seattle Genetics, Inc.）

治疗原理：CD30抗原（最初称为Ki-1），在霍奇金淋巴瘤的恶性细胞上具有高表达。只有少数活化的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞会表达该抗原，并且与重要器官鲜有交叉反应。在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和其他恶性淋巴瘤的细胞上也发现了CD30。Brentuximab vedotin 作为抗体偶联药物，由靶向CD30的人源化单抗组成，通过蛋白酶敏感性二肽与单甲基-auristatin-E（细胞抑制性微管蛋白抑制剂）连接。与靶抗原结合后，Brentuximab vedotin被内化并随后在溶酶体中降解。

Nivolumab（生产企业：BMS）

治疗原理：PD-1特异性表达于反应性淋巴组织中的生发中心相关的T细胞表面，并在淋巴结疾病中显示出不同的分布。已经表明，PD-1+细胞在结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤中的分布并非随机，比如在肿瘤性B细胞周围会形成玫瑰花结。PD-1不仅是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 (AITL) 中肿瘤细胞的高度特异性标志物，也被建议在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中用作诊断标志物。

除了上述药物治疗，在疾病预防方面，医学专家指出恶性淋巴瘤目前越来越偏向年轻化。20-40岁正是淋巴组织非常活跃的时期，该年龄层的人群普遍工作压力大、生活节奏快，经常作息不规律，这些都导致机体免疫力低下，容易罹患淋巴瘤。预防恶性淋巴瘤及复发的关键是控制蛋白质等能量摄入，适量摄入碳水化合物、脂肪，多吃绿色蔬菜，均衡膳食。其次要注意多喝水，适当运动，不要过度劳累等，保持良好健康的生活习惯对减少淋巴结增生，预防淋巴瘤疾病很有必要。