肿瘤消融核心技术研究概况

发布日期：2022-08-18 阅读次数：11264 来源：中国医药报

摘要：

在肿瘤治疗领域，消融技术是一种有效的治疗手段。该技术是一种在现代影像技术（如超声、CT、MRI等）的引导下，应用化学或物理方法作用于单个或多个局灶性实体肿瘤，直接根除或毁坏肿瘤组织，达到“切除”肿瘤效果的精准、微创介入治疗手段。相较于手术、放疗、化疗等方法，肿瘤消融技术具有更高效、更安全、适应症更广、创伤较小、并发症较少以及可重复治疗等优势，能够有效延长患者生存期、提高生命质量，同时有助于降低患者的经济负担。目前，肿瘤消融技术主要包括化学消融术和能量消融术两大类。

化学消融术

化学消融术是指在超声或CT设备的引导下，采用专用针具经皮穿刺，将化学药物、蛋白凝固剂等直接注射到肿瘤内，原位灭活肿瘤细胞，使肿瘤组织自然吸收的治疗方法。在该治疗过程中，药物会直接接触肿瘤组织细胞，影响其生存环境或干扰其代谢活动，以达到抑制肿瘤发展的目的，甚至还能通过直接凝固肿瘤细胞蛋白来破坏肿瘤组织。目前，化学消融术主要用于治疗实体脏器肿瘤，如发生在肝、肺、肾、盆腔器官以及骨与软组织等部位的肿瘤。

需要注意的是，对于直径小于2厘米的肝肿瘤，化学消融术和能量消融术具有相同疗效；但对于直径大于2厘米的肿瘤，能量消融术对肿瘤的损毁效果更加彻底。有多项比较能量消融术和化学消融术的前瞻性随机对照试验表明，在肿瘤完全消融率、局部复发率、无进展生存及总体生存等诸多方面，能量消融术均优于化学消融术，且前者所需治疗次数更少，同时两种治疗方法引发的并发症并无显著差异。然而，由于化学消融术简便易行，且对于治疗邻近胆囊、主胆管、胃肠道、肝门等部位的肿瘤仍有无法替代的独特优势，其可与能量消融术配合应用，从而在不损伤上述器官组织的前提下，最大限度消融肿瘤。

除了上述仅依靠化学物质发生反应的化学消融术外，还有一类需要利用光化学反应的化学消融术，称为光动力疗法。该技术的作用原理是光动力效应。在光化学反应中，有一种分子只吸收光子，并可将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促使后者发生化学反应，而其本身则不参与化学反应，并会恢复到原来的状态，这种分子称为光敏剂。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。通常，人们把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应，而把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏药物。

光动力疗法主要用于治疗癌前病变、早期癌或不能进行手术的肿瘤。对于累及口咽部、食管、气管和支气管、胃、结肠、直肠、泌尿道和腹腔的浅表性肿瘤，光动力疗法具有根治价值；对于深在的、进展型肿瘤（包括肺、胆管、胰腺和壶腹部肿瘤），光动力疗法可有效改善患者症状，提高生活质量；对于脑胶质瘤，光动力疗法有望成为降低术后复发率的重要措施之一。相信随着特异性更强、疗效更好、价格更低的光敏剂不断涌现，以及光引导方法的不断改进，光动力疗法在肿瘤治疗领域的优势将进一步展现。

能量消融术

与化学消融术不同，能量消融术往往需要相关医疗器械产生能量以提供辅助，从而对肿瘤组织进行消融。

按照工作原理的不同，能量消融术又可分为射频消融、微波消融、冷冻消融、不可逆电穿孔消融、超声消融以及激光消融。

射频消融术

肿瘤射频消融术主要是通过超声、CT、MRI等影像设备的引导，将射频消融针经皮穿刺进入肿瘤组织，再在患者皮肤表面贴上负极板，然后接通电源，由射频功率源发出频率信号，通过高频线缆连接消融电极传输至工作端，从而在电极覆盖区域组织内形成高频电场，促使组织细胞的导电离子和极化分子高速运转、震荡、摩擦以产生热量，在消融针前端产生一个球形或椭球形热区，其产生的热量可使中心局部温度达到90~120℃，最终导致肿瘤细胞凝固性坏死。

射频消融针一般有单极和双极模式。其中，单极针又有单针和多爪针两种形式，单针单次最大可产生直径为3厘米的球形热区，多爪针单次最大可产生直径为5厘米的椭球形热区。使用单极针进行消融时，需要贴负极板，若负极板与皮肤之间接触不良，会使接触电阻过大，高频电流将产生热效应而使局部温度升高，过高的温度可能会烫伤该处皮肤。双极针单次可产生最大直径为3厘米的热区，且使用时不需要负极板。

通常情况下，肿瘤细胞在60℃时会产生不可逆的凝固性坏死，因此消融针产生的高热能在短时间内就能杀伤肿瘤细胞，如在10分钟左右的时间内就可以消融直径为3~5厘米的组织区域，同时杀死肿瘤组织和正常组织，使该区域组织彻底失去活性。另外，若采用可独立控制的多爪消融电极，可以实现对肿瘤的适形治疗。临床上，射频消融术目前主要用于治疗肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌等。

微波消融术

肿瘤微波消融术是指在超声、CT等影像设备的引导下，对患者进行局部麻醉或全麻后，将微波消融针经皮穿刺进入肿瘤组织，组织内的极性分子在微波电磁场的作用下进行高速运动，互相摩擦产生热量，使肿瘤内消融针中心迅速升温至120~150℃，导致癌细胞蛋白质彻底变性坏死，从而达到治疗目的。微波消融单针可产生一个直径为3~5厘米的球形或椭球形热区。

临床上，微波消融术常用频率为915MHz和2450MHz。相对于2450MHz，915MHz频率较低，传输损耗更小，组织穿透深度更深，在同等功率和时间条件下，可以获得更大体积的消融范围。然而，由于915MHz的消融形态为椭球形，不利于对小尺寸肿瘤进行消融，且对正常组织的损伤较大，该频率更适用于治疗大尺寸肿瘤。而2450MHz的消融形态更接近于球形，方便临床治疗范围的规划，且对正常组织损伤更小。

相较于射频消融术，微波消融术属于开放系统，不需要体外电极板，且消融频率高、穿透力更强、受碳化及血流灌注影响更小，具有消融区温度高、消融时间短以及消融范围大的特点。目前，微波消融术主要应用于治疗肝脏肿瘤。

冷冻消融术

冷冻消融术是指通过低温技术冷冻病变组织，从而达到原位灭活肿痛组织的方法。该技术作用原理是利用低温使病变组织快速降温，对细胞造成冰晶损伤、溶质损伤，引起细胞坏死或凋亡，从而达到治疗目的。由于冷冻消融术采用能量交换的物理方法来实现治疗目的，其对人体的创伤及副作用远低于常规的放疗和化疗方法，因而被誉为“绿色疗法”。

从基于高压气体节流制冷的单一冷冻消融，到基于液氮相变制冷的新型复合式冷热消融，冷冻消融术持续迭代升级。不同于热消融术，冷冻消融术因不产生大量热扩散效应，具有消融边界清晰、创伤较小、患者疼痛感轻而不需要全麻且并发症较少等优势。

与手术、放疗、热消融等方式相比，冷冻消融术能够最大限度地保留肿瘤灶的抗原活性。其通过破坏细胞膜结构，使肿瘤细胞内抗原得以保留并呈现，从而有效启动抗肿瘤免疫反应，使人体产生更多肿瘤抗体并进入血液循环，进一步诱发“远隔效应”（即远处转移灶减小或消失），这对晚期癌症的治疗非常重要。

不可逆电穿孔消融术

在不可逆电穿孔消融术过程中，通过经皮穿刺进入肿瘤组织内部的成对消融针会产生短脉冲高压电场，能够在肿瘤细胞膜上产生永久性纳米尺度电穿孔，从而破坏细胞膜内外环境，导致细胞凋亡或坏死，同时激活人体单核-巨噬细胞免疫系统，吞噬、清除凋亡细胞，并使其他小病灶或转移病灶消失。

需要注意的是，要想实现不可逆电穿孔，施加的电场强度必须要高于目标组织的电场阈值。当施加的电场强度低于目标组织的电场阈值时，就会发生可逆电穿孔。由于并非所有组织都具有相同的电场阈值，在治疗前就应根据目标组织的电场阈值计算出需要施加的电场强度，以确保实现不可逆电穿孔，从而保证治疗的安全性和有效性。由于心肌组织的电场阈值较低，只需要400V/cm就可以对其实现不可逆电穿孔，目前，不可逆电穿孔消融技术在心血管领域应用较多。

由于所有的热消融技术均是通过物理方法，对肿瘤实施极端冷或热的温度来破坏肿瘤，当肿瘤靠近胃肠道、胆管、尿道、神经等重要部位时就成了消融禁区。而不可逆电穿孔消融术利用的并非热效应，而是电能的生物效应，可用于治疗利用其他消融方式无法治疗的“消融禁区”的肿瘤。同时，采用不可逆电穿孔消融术避免了因温度传递而导致的周边组织器官意外损伤，能够有效减少某些特定并发症和不良事件发生。

尽管不可逆电穿孔消融术有助于解决“消融禁区”等难题，但受目前的技术限制，该治疗手段仍面临一些挑战。例如，不可逆电穿孔术不适用于心脏起搏器患者、心律失常患者、高血压不可控患者、缺血性心脏病或心功能欠佳患者、大肿瘤患者、手术部位装有金属支架患者等。

开展不可逆电穿孔消融术时，往往需要至少两个消融针，且需要保证针和针之间保持平行，否则会影响手术效果。由于在穿刺过程中必须避开其他器官、血管、神经、骨骼等，布针难度很大。此外，由于双针的治疗范围较小，对尺寸稍大的肿瘤就需要布置更多探针，这进一步加大了布针难度，从而大大限制了该技术的适用范围。

由于高压电击会对心律产生影响，在开展不可逆电穿孔消融术时，电脉冲必须在患者脑波处于α波时发出，否则会改变心律甚至导致心脏停止跳动。因此，不可逆电穿孔消融设备必须配有准确的心律同步仪器，使电脉冲与患者心律保持高度同步。此外，高压电击会造成全身肌肉颤动，因此必须对患者进行全身麻醉，否则探针会随着肌肉发生跳动，这将带来很大的手术风险。

目前，不可逆电穿孔消融术研究的主要方向之一就是如何解决肌颤问题。肌颤是神经纤维发生兴奋，并以动作电位的形式传递至神经-肌肉接头处，从而引起的肌肉收缩。神经纤维的每一次兴奋都由动作电位和不应期组成。针对该问题，很多研究者在电压强度、脉冲频率以及脉冲宽度等方面进行有益探索。在此背景下，纳秒脉冲消融术应运而生。该技术在提高电场强度的同时能够缩短脉冲宽度，从而缩短电场作用时间，使细胞电荷不能满足动作电位，避免发生肌颤。

需要注意的是，尽管同样属于不可逆电穿孔消融术，但纳秒脉冲消融术与纳秒刀有着本质区别。纳米刀是对细胞膜产生不可逆穿孔，而纳秒脉冲消融术不仅对细胞膜产生不可逆电穿孔，还会让细胞核和线粒体出现一些功能性改变，并且诱导细胞发生凋亡。

此外，还有研究者通过提高脉冲频率，使其高于肌肉强直收缩频率，使后一个脉冲处于上一个脉冲的不应期内，从而减少肌肉收缩次数。目前已有研究表明，当脉冲频率高于动作电位的最高频率时，肌肉收缩只会发生一次；而当继续提高至更高频率时，则可有效消除肌颤。

超声消融术

超声消融术又称为高强度聚焦超声术。其利用超声波可通过人体组织并聚焦在特定靶区的特性，能够将能量积聚到足够强度，使焦点区域实现瞬间高温，同时产生空化效应使肿瘤细胞发生机械性破坏，从而达到破坏病变区域的目的，且病变区域外的组织不会受到损伤。

超声消融术因具有非侵入性、可进行手术实时图像监控等特点，能够在很大程度上避免患者在术后出现出血、穿刺肿瘤转移等情况。目前，超声消融术主要用于治疗子宫肌瘤。

激光消融术

激光消融术又称为激光间质热疗。当激光被导入肿瘤组织后，光子在被组织生色基团吸收后的瞬间即可产生高热、高压等生物效应，使肿瘤组织发生变性、凝固、汽化甚至炭化，从而达到消灭肿瘤的目的。

激光消融术具有以下特点：消融范围较小（1.0cm×1.5cm），对周围组织损伤较小；由于激光能量可以瞬间释放，消融时间较短；穿刺损伤较小，且导致的并发症（如出血、感染）较少。

目前，激光消融术主要应用于治疗甲状腺肿瘤、肾上腺肿瘤、小肝细胞癌和脑部肿瘤等。同时，该治疗手段在其他系统器官肿瘤治疗方面的应用仍在研究中。 （思宇MedTech供稿）