IVD临床评价要求和真实世界研究适用性

发布日期：2022-03-30 阅读次数：11252 来源：中国医药报

摘要：

探索真实世界研究在体外诊断试剂领域的应用潜力和价值，需要首先考察体外诊断试剂临床试验的研究方法。通常情况下，体外诊断试剂临床试验采用试验体外诊断试剂与临床参考标准（或已上市同类产品）进行比较研究的方法，以直接（或间接）评价试验体外诊断试剂的临床灵敏度和临床特异度，证明其临床性能可满足预期用途的要求。临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群），如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人群。

受试者选择和样本收集

《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》提出，体外诊断试剂的临床试验受试人群应能够代表目标人群的特征，包括人口学特征（性别、年龄）、症状、体征、合并症以及疾病的阶段、部位和严重程度等；同时受试者应排除不适合该临床试验的生理或病理特征。

如果受试者样本的收集是基于其他临床研究的受试者选择要求，或未依据任何临床研究规定，则该类样本对于本次临床试验为既往样本。对于罕见遗传病、罕见肿瘤基因突变和一些低发病率的病原体感染等体外诊断试剂而言，使用既往样本可以有效拓宽临床研究路径，提高实操可行性。通过前瞻途径寻找罕见阳性病例样本往往耗时漫长、成功率低，回顾性收集既往罕见阳性病例样本可以有效解决灵敏度性能评价问题。既往样本的问题在于其受试者入排标准和样本采集、处理过程都不是针对临床目的而预先规定的，可能存在异质性和偏倚。《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对于既往样本的使用有较明确的提示，即特定情况下，申办者可考虑纳入，但须格外注意充分论证可能的选择偏倚等问题。

真实世界数据与既往样本有相通之处，既往样本的信息属于一类特殊的真实世界数据。使用既往样本须符合《医疗器械临床试验质量管理规范》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等法规规定及相关产品技术审查指导原则要求，以合法性为前提。

同时，对于真实世界研究而言，真实世界数据的相关性和可靠性是前提条件。只有明确与研究目的相关的临床问题，预先制定数据采集方案，才能够得到高质量的真实世界数据，准确充分地回答临床问题。因此，既往样本的选择和使用都需要围绕临床问题展开，并预先确定样本选取范围、样本采集流程和数据分析方法，保证数据真实性、完整性，控制相关偏倚。

体外诊断试剂临床试验设计类型

根据在临床试验过程中是否依据试验体外诊断试剂检测结果对受试者加以干预，可以将体外诊断临床试验大致划分为干预性研究和观察性研究两种类型。

在干预性研究中，研究者会在试验体外诊断试剂检测结果的基础上，对患者进行对应的治疗干预或疾病管理，通过评价治疗效果或患者受益，为支持体外诊断试剂安全有效性的判定提供证据。这种研究设计往往花费较多、工作量较大、周期较长，通过临床试验开展的可行性较低。

在观察性研究中，试验体外诊断试剂的检测结果不用于患者管理，不影响临床决策。临床试验中，通过评价该检测结果与受试者临床参考标准（或已上市同类产品）判定结果的一致性，确认产品临床性能。临床性能研究需要获得两个关键信息：一是试验体外诊断试剂的检测结果，可能需要受试者在临床常规诊疗外提供额外样本以完成检测；二是受试者的目标状态，可能需要受试者接受临床参考标准的检查（或比对体外诊断试剂的检测）。

根据信息的获取方式，观察性研究可大致分为前瞻性研究和回顾性研究两种设计类型。

开展前瞻性研究时，研究者会对受试者样本采集和（或）疾病诊断流程进行干预。也就是说，受试者可能需要专门为临床试验进行样本采集和（或）专门为临床试验而做临床参考标准的确认检查，这也是体外诊断试剂临床试验最常见的一种情形。前瞻性研究存在的问题包括罕见病例收集困难、临床参考标准依从性差或随访周期长等。

开展回顾性研究时，研究者不会对受试者做任何干预，包括样本采集和受试者目标状态的确认，即在符合伦理要求的前提下，直接使用受试者的剩余样本和疾病诊断结果（或比对试剂检测结果）。回顾性研究使用的为既往样本，在一定程度上属于真实世界研究范畴。

干预性研究和部分前瞻性研究由于临床试验的执行难度高、投入大、周期长，使申办者不得不权衡其中风险，而不敢轻易投入，造成某些创新和临床急需产品延迟上市。当采取一定研究设计和统计分析方法，从原本可能存在偏倚和缺陷的真实世界数据中提炼出有效科学的证据时，真实世界研究就为这些创新和临床急需产品提供了一个补充证据的途径。