实体肿瘤MRD检测赛道新变化：药企和精准医疗企业携手入局

发布日期：2021-12-07 阅读次数：11539 来源：中国食品药品网

摘要：

  MRD（微小残留病）是指恶性肿瘤经过治疗后体内残留的微量肿瘤细胞的状态，是肿瘤复发的根源。准确的MRD检测是对患者进行个性化精准医疗的基础，可预测临床结果并对患者的危险程度进行分层，指导治疗决策，早期预测肿瘤复发，确定骨髓或干细胞移植最佳时间。

  近两年，MRD检测赛道热度攀升，尤其是在血液瘤MRD赛道上，目前已有产品获批。2018年，AdaptiveBiotechnologies的ClonoSEQ获FDA批准，用于血液瘤MRD检测。2021年3月，泛因医学研发的血液肿瘤MRD检测产品NEO-MRD获得欧盟CE准入资质。

  与血液瘤MRD检测相比，实体肿瘤MRD检测处于发展早期阶段，在商业化上稍慢一步。但实际上，实体肿瘤患者较血液瘤患者基数更多。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，全球前十大高发癌种均为实体瘤，累计患者多达1216万。因此，实体瘤患者对MRD检测产品的需求更大，实体瘤MRD检测市场空间更加广阔。

  国内实体瘤MRD检测赛道机会正在涌现

  实体瘤MRD检测起步较晚，但实体瘤MRD检测的临床价值并不亚于血液瘤。已有研究证明，MRD检测用于肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等实体瘤的临床治疗方案评估、预后监测是可行的。2021年11月，《Nature》子刊《NatureCommunications》发表了一项ctDNA-MRD研究结果，结果显示非小细胞肺癌术后ctDNA-MRD分析不仅具有预测复发的预后性功能（较影像学发现复发中位提前了88天），还具有预测性功能，可预测辅助化疗的获益情况（阳性患者可获益于辅助治疗，阴性患者没有获益），表明ctDNA-MRD的检测可更好地预测疾病复发风险，并帮助指导辅助化疗决策。

  GuardantHealth是实体瘤MRD检测赛道上的代表企业，已经有力验证了实体瘤MRD检测的临床意义，在研发和商业化上，也对国内企业有参考作用。国内布局实体瘤MRD检测的企业众多，包括华大基因、泛生子、燃石医学、世和基因、吉因加、桐树基因、至本医疗、思路迪、臻和科技等，目前尚未有产品获批，国内实体瘤MRD检测赛道机会正在涌现。

  个性化定制结合固定panel 提高实体瘤MRD检测临床可及性

  业内对于实体瘤MRD检测的技术种类和检测维度已初步形成共识。技术种类上，NGS在效率、准确性、灵敏度上优于流式细胞术，多个指南均推荐NGS作为MRD检测方法。检测维度上，单独依靠ctDNA突变灵敏度有限，整合ctDNA甲基化和突变广受认可。而在检测路径上，业内的看法不一，各家企业的布局也各不相同。例如，GuardantHealth开发的是固定panelMRD检测方案，美国另一家实体瘤MRD检测领先企业Natera布局的则是个性化定制MRD检测方案

  实体瘤MRD检测的商业前景毋庸置疑，但也存在着更高的技术壁垒，对灵敏度、成本、检测速度、操作便捷度都有高要求。例如，每个实体瘤患者个体中仅携带非常少量相同的基因突变，意味着panel设计的难度大于血液肿瘤。早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少，低至万分之一水平，需要极高灵敏度。

  实体瘤MRD检测因此诞生了tumor-informed（基于肿瘤组织测序）的ctDNA个性化定制方案，和tumoragnostic（基于血浆检测）的固定panel这两大检测路径，目前两大路径均处于探索阶段。固定panelMRD检测选择高频基因构成小panel。使用固定panel满足所有的实体瘤MRD检测需求，是最理想的状态。但现实情况是，癌症存在异质性，不同癌种释放的ctDNA不同，变异类型不同，固定panel检测可验证突变少，难以全面覆盖所有癌症患者。

  个性化定制MRD检测通过肿瘤组织进行全外显子检测，形成每个患者的个性化基因变异图谱，并将其纳入MRD检测，定制化引物在cfDNA进行多突变平行检测，是目前最准确的实体瘤MRD检测路径。但个性化定制检测方案成本高，检测流程长，依赖肿瘤组织。想要对个性化定制检测方案进行大幅技术优化，实现颠覆性创新还较为遥远。

  当下，结合个性化定制检测和固定panel，先利用固定panelMRD检测绝大部分患者，对于少部分固定panel无法覆盖的患者，进行个性化定制MRD检测，进行优势互补，是更加可及的解决方案。总的来说，企业在实体瘤MRD赛道上，同步布局个性化定制MRD检测和固定panelMRD检测是趋势。

  精准诊断公司与药企合作 高质量产品仍是稀缺资源

  肿瘤NGS技术的临床应用潜力正在不断扩大，肿瘤精准诊断公司正在从传统的伴随诊断向想象空间更大的早筛、MRD市场拓展。在研发方面，实体瘤MRD检测技术的研发存在两大关键点，一是技术能力，二是样本能力。优异的技术能力和样本能力相结合，是保证产品性能，加快研发速度的核心。对于药企而言，MRD检测产品可用于实体瘤临床治疗，用于患者筛选、监测，加速新药研发，因此药企也乐于投身研发MRD领域，与精准诊断公司实现共赢。

  在全球，精准诊断公司与药企合作已成为MRD检测产品开发的重要模式。Grail已与Amgen、阿斯利康和BMS三家全球制药公司达成MRD检测开发协议，基于血液ctDNA甲基化技术来检测早期癌症患者的MRD，以获得丰富的临床样本数据，分摊研发成本。此外，葛兰素史克也与AdaptiveBiotechnologies合作，在血液瘤临床试验中使用clonoSEQ。阿斯利康拥有大量使用金标准检测的临床样本，可以在长期跟踪之后，明确知道每一个样本患者是否复发。这样，MRD产品就能基于大量的样本数据来进行验证，样本量越大，能够寻找到的阈值就越准确。最终能加速产品研发，实现性能优化。

  MRD检测和癌症早筛一样，都属于新兴领域，且都对患者长期存活率的提升和节省医疗开支有重要意义。癌症早筛已成为肿瘤基因检测领域黄金赛道，热度极高，MRD检测潜力巨大，市场的爆发只是时间问题。接下来，一方面要持续加强市场教育，普及MRD检测的重要性，一方面应推动MRD检测产品加快在国内落地，使更多癌症幸存者获益。

  随着MRD检测的价值和意义受到广泛认可，未来精准诊断企业与药企就MRD检测产品进行合作将越来越普遍。而随着国内MRD检测赛道逐渐成熟，出现竞争白热化现象同样不可避免。但高质量产品仍是市场的稀缺资源，覆盖广度、布局深度，以及拥有技术、临床验证等综合能力，将成为企业的制胜之道。